Frajil X sendromu ailevi zihinsel geriliklerin en sık nedenlerinden biridir. Görülme sıklığı erkeklerde 1/3600, kadınlarda 1/4000- 1/6000 kadardır. Sık görüldüğü, doğum öncesi tanımlanabildiği ve önlenebildiği için önemli bir hastalıktır. Nedeni bilinmeyen zihinsel geriliklerin sebepleri araştırılırken öncelikle düşünülmelidir.
Bulguları nelerdir?
Fizik bulgular arasında; büyük kulaklar, uzun yüz, geniş alın, yüksek damak, maloklüzyon (çenelerin kapanma bozukluğu), doğuştan kalp anomalileri, güvercin göğsü, el parmaklarında hiperekstansibilite (parmakların el sırtına doğru fazlaca esnetilebilmesi), hipotoni (kas tonusunun azalması), şaşılık, büyük testisler sayılabilir.
Zihinsel gerilik ve yukarıda sayılan fizik bulgulara ek olarak, sosyal anksiyete, dikkat eksikliği, hiperaktivite, göz teması kuramama, tekrarlar şeklinde sinirli konuşma, el çırpma gibi sterotipik hareketler, utangaçlık, zor arkadaşlık kurma gibi otistik bulgular vardır. Otizm vakaların % 15- 60’ ında görülür.
Hastalığa epilepsi gibi nörolojik bulgular, orta kulak iltihabı, sinuzit gibi sık tekrarlayan enfeksiyonlar eşlik edebilir. Frajil X sendromlu kızların bulguları daha az ve daha hafiftir.
Ortalama IQ 40- 50 arasında değişir. Erkeklerin % 80’ inin IQ’su 75’ in altındadır. Kızların IQ’ su biraz daha yüksektir.
Nedeni biliniyor mu?
Frajil X sendromu X kromozomu üzerinde bulunan FMR-1 geninin ( Frajile X Associated Mental Retardation 1) sessizleşmesi, yani çalışmaması sonucu gelişen bir hastalıktır.
İlk defa 1970’ lerin sonunda bu hastalarda folattan eksik kültür ortamlarından yapılan kromozom analizlerinde X kromozomunun uzun kolunun alt ucunda kırılgan (frajil) bir bölgenin saptanması nedeni ile bu isim verilmiştir. X kromozomunun uzun kolunun alt ucunda bulunan bu genin promotor bölgesinde bulunan ve normalde sayıları 5- 44 arasında değişen CGG tekrar sayısının artması ve metillenmesi bu bölgenin kırılgan olmasına ve genin sessizleşmesine neden olmaktadır.
Bu bölgedeki CGG tekrar sayısına göre insanlar üçe ayrılır. Tekrar sayısı normalde 5- 44, premutasyonlu kişilerde 55- 200, full (ful) mutasyonlularda 200’den fazladır. Tekrar sayısının 200’ ün üstüne çıkması ve metillenmesi genin FMRP (Frajile X Mental Retardation Protein) yapamamasına neden olur. Bu protein yapılamayınca beyin hücrelerindeki sinaptik bağlantılar bozulur, nöral iletişimde anormallikler olur ve yukarıda bahsedilen bulgular ortaya çıkar.
Hastalık kalıtımsal mıdır? Genetik özellikleri nedir?
Frajil X sendromuna sebep olan gen X kromozomu üzerinde olduğu için kalıtım özellikleri X’ e bağlı kalıtılan hastalıklara benzer.
X kromozomu üzerinde mutasyona uğramış gene ( premutasyon veya ful mutasyon şeklinde) sahip bir baba (XY), bu değişikliği sadece kız çocuklarına geçirir. Baba erkek çocuklarına Y kromozomu vereceği için hastalığı onlara geçirmeyecektir. Bu değişiklik eğer premutasyon şeklinde ise, kız çocuklarına da premutasyon şeklinde geçecektir. Bu değişiklik babadan kızına geçerken ful mutasyona dönüşmemektedir. Baba ful mutasyonlu olsa bile sperm sadece premutasyon taşımakta olup, bunun nedeni bilinmemektedir. Eğer anne (XX) bu değişikliğe sahip ise, bu geni hem kız hem erkek çocuklarına geçirebilir. Anne tamamen tesadüfi olarak bu geni taşıyan X kromozomunu çocuğuna verirse çocuk hasta olacak, normal X kromozomunu verirse çocuk normal olacaktır. Yani çocukların bu geni alma ihtimali % 50’ dir.
Mutasyonlu X kromozomunu almış bir çocuktan sonra doğacak çocuğun tekrar aynı X kromozomunu alma ihtimali azalmaz. İhtimal aynı şekilde % 50’ dir. Hastalığın daha hafif veya daha ağır bulgularla görülmesi de ilk çocuktan bağımsızdır.
Premutasyon dengesiz bir değişikliktir. Babanın aksine anneden çocuğa geçerken ful mutasyon haline geçebilir. Bu ihtimal tekrar sayısının büyüklüğü ile ilgilidir. Daha fazla sayıdaki tekrarlar, daha kolaylıkla ful mutasyon haline geçebilir. Tekrar sayısının giderek ful mutasyona dönüşmesi ihtimali her nesilde artar. Premutasyonlu gen klinik bulgulara neden olmadığı için bir ailede, ailenin kadın üyeleri tarafından nesilden nesile aktarılarak ve her nesilde tekrar sayısı artarak ful mutasyona ulaşır ve klinik bulgulara ortaya çıkar.
Frajil X sendromunda ful mutasyonlu erkekler mutlaka klinik bulgu göstermekle birlikte, bu değişikliği premutasyon şeklinde taşıyan erkeklerde klinik bulgu olmaz. Hastalık premutasyon taşıyan erkeklerin kız çocuklarının oğullarında (tekrar sayısısna bağlı olarak ) ortaya çıkar.
Premutasyon taşıyıcılarında herhangi bir klinik bulgu olmadığı konusundaki bilgilerimiz son senelerde değişmiştir. Bu durumun iki istisnası vardır:
1. Bazı premutasyonlu kadınlarda FXPOI (Fragile X Associated Primary Ovarian Insuffıciency) denilen bir tablo gelişebilir. Bu kadınların adetleri düzensizdir, erken menapoza girerler ve infertildirler.
2. Premutasyon taşıyan erkeklerin bazılarında da 50 yaş üstünde FXTAS (Fragile X Associated Tremor/ Ataksia Syndrome) denilen bir hastalık ortaya çıkabilir. Bu hastalık tremorlarla (titreme) başlayan, tedricen ataksi ve cognitive (bilişsel) bozukluklar gösteren nörodejeneratif bir hastalıktır. FXPOI ve FXTAS, Fragile X Associated Disorders denilen ailenin premutasyon taşıyan kadın ve erkeklerin bir kısmında görülen birer klinik tablodur.
Tanı nasıl konur?
Önceleri özel ortamlarda üretilen kromozomların analizleri ile hastalığa tanı konuluyordu. Ancak bu yöntemler özellikle kadınlarda yeteri kadar hassas değildi. Günümüzde CGG tekrar sayısının saptanması için PCR (polymerase chain reaction), metilasyonu saptamak için de ‘Southern Blot’ analizi kullanılmaktadır.
FMR 1’ de CGG tekrar sayısında artma olmadan ‘missense mutation’ veya X kromozomunun ilgili bölgesinde kopma (delesyon) sonucu ortaya çıkan küçük bir grup (% 1) hasta için de klinik bulgular hastalığı kuvvetle düşündürdüğünde sekanslama yapılarak tanı konulabilir.
Hastalığın prenatal (doğum öncesi) tanısı yapılabilmektedir. Sık görülen ve kalıtsal olan bu hastalık için tarama testleri geliştirilmeye çalışılmışsa da bu yöntemler özellikle kızlarda tekrar sayısını göstermekte yeteri kadar hassas olmadığı için tarama yapılmamaktadır.
Kişiler hangi durumlarda Frajil X Sendromu bakımından risklidir?
Ailede Frajil X sendromu tanısı almış bir çocuk veya yetişkin varsa, aile ağacı analizine göre riskli olduğu düşünülen kişiler bu bakımdan incelenmelidir. Bir veya daha fazla akrabalarında nedeni bilinmeyen zihinsel geriliği olan çiftler de çocuk sahibi olmaya karar vermeden bu durumlarını öğrenmek isteyebilirler.
Çocuk genetik hastalıkları uzmanları aşağıdaki durumlarda Frajil X sendromu bakımından inceleme yapılmasının önermektedirler:
1. Nedeni bilinmeyen zihinsel geriliği, gelişme geriliği, öğrenme güçlüğü olanlar.
2. Otizm veya otizme benzer bulguları olanlar.
3. Ailesinde Frajil X sendromu tanısı almış ya da nedeni bilinmeyen zihinsel geriliği olan kişiler bulunanlar.
4. FXPOI bulgular olanlar ve ailesinde bu tanıyı almış kişilerin olduğu çiftler çocuk sahibi olmadan önce bu durumun açıklığa kavuşturulması gerekir.
5. FXTAS bulguları olanlar ve ailesinde bu tanıyı almış kişilerin olduğu çiftler çocuk sahibi olmadan önce bu durum aydınlatılmalıdır.
Hastalığın tedavisi var mıdır?
Günümüzde Frajil X sendromunun bilinen bir tedavisi yoktur. Bununla birlikte yaşanan problemleri hafifletecek bazı yollar vardır.
Uygun özel eğitim, davranış tedavisi ve fizik tedavi alan çocuklar kişisel kapasitelerini en üst düzeyde kullanma şansı bulabilirler. Beyin gelişmesi doğumdan sonra da bir süre devam ettiği için erken tedaviye başlayanlar, potansiyellerini en iyi şekilde geliştirebilme olanağı bulabilirler. Bununla birlikte her yaşta tedaviye başlanabilir, hiçbir yaş geç değildir.
Frajil X sendromunun tedavisi bir ekip işidir. Hastalık pek çok sistemi ilgilendirdiği için muayenede kolaylıkla saptanamayan bulguların varlığı, çocuğun gelişmesini, öğrenmesini ve davranışlarını etkileyerek eğitimini güçleştirebilir. Bu nedenle işitme bozukluğu, görme kusurları, kalp hastalıkları gibi problemler konunun uzmanları tarafından araştırılmalıdır. Bunlara ek olarak çocuk genetik uzmanının liderliğinde kurulan çocuk psikiyatrisi, çocuk nöroloğu, çocuk gelişimi uzmanlarının da olduğu bir komisyon hastayı değerlendirmelidir. Tedavi birkaç başlık altında toplanabilir.
1. Eğitim: Çocuğun durumu özel olarak değerlendirilerek, özel eğitim kurumlarına yönlendirilir ve eğitim alması sağlanabilir. Problem, özellikle kızlarda bazen normal sınıflara gidecek kadar hafif olabilir.
2. Özel tedaviler: Fizik tedavi, konuşma tedavisi, mesleki (occupational) tedavi, davranış tedavisi çok önemli ve çocuğun kapasitesini açığa çıkartabilecek tedavilerdir.
3. İlaç tedavisi: Hastalık için bazı ilaçlar geliştirilmeye çalışılmakta olup ümit veren bazı ilaçlar vardır. Ancak günümüzde bilinen ve kesin tedavi için kullanılacak bir ilaç yoktur.
Kesin tedavi dışında, hastanın epilepsi nöbetleri, uyku bozuklukları, dikkat eksikliği, hiperaktivite, davranış bozukluğu gibi problemleri için uygun ilaçların kullanılması hasta ve çevresinin yaşam kalitesini yükseltecektir.
Kaynaklar:
1. Hagerman RJ and Hagerman PS: Fragile X Syndrome. Diagnosis, Treatment and Research. 3 rd ed. Baltimore 2002
2. Hagerman RJ, Amiri KK, Cronister A. 1991. The fragile X checklist. Am J Med Genet 38:283–287
3. Tunçbilek E, Alikasifoǧlu M, Boduroǧlu K, Aktas D, Anar B; Frequency of Fragile X syndrome among Turkish patients with mental retardation of unknown etiology. Am J Med Genet 1999;84(3):202-3
4. Tunçbilek E, Alikasifoğlu M, Aktas D, Duman F, Yanik H, Anar B, Oostra B, Willemsen R. Screening for the Fragile X syndrome among mentally retarded males by hair root analysis Am J Med Genet 2000: 95: 105-107
5. Alanay Y, Unal F, Turanli G, Alikaşifoğlu M, Alehan D, Akyol U, Belgin E, Sener C, Aktaş D, Boduroğlu K, Utine E, Volkan-Salanci B,Ozusta S, Genç A, Başar F, Sevinç S, Tunçbilek E. A multidisciplinary approach to the management of individuals with Fragile X syndrome. J.Intellect Disabil. Res. 2007;51:151-161
Kaynak :
Prof Dr Ergül TUNÇBİLEK
https://www.cocukgenetik.com/frajil-x-sendromu